近年来，PARP抑制剂联合新型内分泌药物用于前列腺癌的治疗模式探索已实现突破性进展，为转移性去势抵抗前列腺癌（mCRPC）的治疗带来了新的希望。TALAPRO-2 研究表明，与安慰剂联合恩扎卢胺相比，他拉唑帕利与恩扎卢胺的组合可显著改善全人群队列mCRPC患者的影像学无进展生存（rPFS）（HR=0.63；95% CI， 0.51–0.78；P<0.0001)和同源重组修复 (HRR)基因缺陷mCRPC患者的rPFS (HR=0.45；95% CI，0.33–0.61；P<0.0001)[1]。他拉唑帕利与恩扎卢胺的联合疗法也因此于今年6月20日获FDA批准上市， 一线用于携带HRR基因突变的mCRPC患者。 在刚刚结束的欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，更新了TALAPRO-2的患者报告结局，药物暴露量与安全性及疗效的相关分析。我们有幸邀请到了河北医科大学第四医院的张爱莉教授深度解读TALAPRO-2的更新结果，在此整理精粹，以飨读者。 携带HRR突变的mCRPC患者接受他拉唑帕利(TALA)+恩扎卢胺(ENZA)与安慰剂(PBO)+ENZA的患者报告结局(PRO)：III期（TALAPRO-2 队列2）研究结果[2] TALAPRO-2(NCT03395197)是一项国际多中心、随机双盲安慰剂对照的III期临床研究。旨在评估他拉唑帕利联合恩扎卢胺对比恩扎卢胺联合安慰剂在mCRPC一线治疗的疗效、安全性和患者报告的结局。队列1入组805例未筛选HRR突变的全人群患者（实验组402例，对照组403例)，队列2入组399例HRR突变患者（实验组200例，对照组199例），主要研究终点为盲态独立中心评估的rPFS，关键次要终点为总生存期，其他次要研究终点包括了PRO和安全性结局等。其队列2具体的研究设计如下（图1）。 PRO作为次要终点进行评估，采用欧洲癌症研究和治疗组织（EORTC）生活质量问卷(QLQ-C30)和EORTC前列腺相关生活质量问卷(QLQ-PR25)，在基线、定期访视（每4周一次直至第53周，然后每8周）直至进展、因安全性治疗停止时和长期随访（每12周）时对PRO进行评估。治疗评估结果如下： 与PBO+ENZA相比，TALA+ENZA组至生活质量彻底恶化的时间显著更长（27.1个月 vs. 19.3个月，HR=0.69（0.49-0.97），P=0.032），至泌尿系统症状恶化时间显著延长（未达到 vs. 30.2个月，HR=0.56（0.34-0.93），P=0.022）（图2）。 在治疗过程中，在身体功能、情绪功能、认知功能、疼痛、泌尿系统症状和肠道症状方面观察到有利于TALA+ENZA的显著差异，但未达到临床意义的预定阈值（≥10分）（图3）。 TALAPRO-2的既往研究结果显示，在全人群队列TALA+ENZA组的患者中，分别有62%和53%的患者经历了TALA的剂量中断和剂量减少（HRR缺陷队列中分别为58%和52%）。此次分析旨在描述TALAPRO-2研究中mCRPC患者的TALA的暴露量与选定安全终点（包括≥3级贫血、中性粒细胞减少和血小板减少）之间的关系。 TALA的每日暴露量受到ENZA及其N-去甲基代谢物的影响，并且在治疗期间也可能因基于患者安全反应的剂量调整而发生变化，为描述TALA暴露随时间的变化，分析中使用了随时间变化的平均日浓度(Cavg,t)。 图4. 发生安全性事件患者和未发生安全性事件患者的TALA暴露量差异 结果显示，较高的TALA暴露量和较低的基线血红蛋白与≥3级贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症的风险增加相关；较低的基线体重和较高的基线乳酸脱氢酶与≥3级贫血的较高风险相关；较低的基线体重和较低的基线绝对中性粒细胞计数与≥3级中性粒细胞减少症的较高风险相关（图5）。 此外，大会还公布了TALAPRO-2研究中TALA暴露量与rPFS之间的关系（无论HRR基因突变状态如何），并确定rPFS的潜在预后因素。 结果发现，与在相应时间经历过rPFS事件的患者（黑色虚线）相比，未发生rPFS事件的患者具有更高的TALA暴露量（橙色虚线），表明较高的TALA暴露可能与较长的rPFS相关（图6）。 在PBO+ENZA组中，携带HRR基因突变的患者的rPFS显著更短（P=0.011）,而TALA+ENZA组中不同HRR状态患者的rPFS并无显著差异（P=0.62）（图7）。 当接受TALA+ENZA治疗的HRR基因缺陷的患者与对照组中无HRR缺陷的患者进行比较时，观察到TALA组中位rPFS较长的趋势（P=0.16）（图8），进一步表明TALA联合ENZA用于mCRPC患者的额外获益。 Cox比例风险模型的最终分析结果显示（图9），较高的TALA暴露与较长的rPFS相关；较低的基线乳酸脱氢酶水平和较低的基线碱性磷酸酶水平与较长的rPFS相关；较低的基线淋巴细胞计数与较短的rPFS相关；与可测量疾病相比，没有可测量疾病与更长的rPFS相关；仅局限于骨转移比其他部位转移与更长的rPFS相关。 张爱莉教授专家点评 随着PARP抑制剂的联合治疗在mCRPC一线适应症的获批，mCRPC的治疗模式逐步发生变化，晚期前列腺癌患者的生存获益也有望进一步提高。而他拉唑帕利（Talazoparib）是新一代PARP抑制剂，也是目前已知报道中发现的最强PARP抑制剂。既往的临床研究已经表明，相较恩扎卢胺单药，他拉唑帕利的加入可显著降低全人群mCRPC患者的37%的进展或死亡风险，对于携带HRR突变的患者，更可显著降低55%的进展或死亡风险[1]。除去这些客观的临床终点，患者报告结局的生活质量改善或维持是相对独立于肿瘤控制的获益，体现了以患者为中心的理念，而他拉唑帕利可显著延长患者生活质量及泌尿系统症状恶化的时间，亦可改善患者的身体功能、情绪功能、认知功能、疼痛、泌尿系统症状和肠道症状等，提高患者的生活质量。 本次大会还报道了TALA暴露量与血液系统不良反应及疗效的关系，较高的TALA暴露量与≥3级贫血、血小板减少症和中性粒细胞减少症的风险增加相关，但同时较高的TALA暴露量又与患者的更长的rPFS相关。提示了在临床中应综合考量药物暴露量对不良反应和疗效的影响。贫血、中性粒细胞减少和白细胞减少是PARPi类药物最常见的血液系统不良事件。但值得注意的是，在TALAPRO-2研究中几乎一半的患者（49%）基线时就患有1-2级贫血，且3-4级贫血多发生在治疗3-4个月时[1]。这些数据表明，应当根据患者的基线情况，在TALA治疗的前3-4个月密切监测血细胞计数，在随后的长期治疗中确定针对个体的合适剂量。对于1-2级的AE可以通过对症治疗的支持措施来改善，以最大限度地提高疗效。如若不能耐受，亦可通过剂量调整来改善患者血液系统AE。 临床前研究已表明，抑制雄激素受体信号传导会抑制包括BRCA1在内的HRR基因的表达，从而导致“BRCAness”表型，增加对PARP抑制剂的敏感性。因此在没有PARP抑制剂的情况下，如在PBO+ENZA组中，HRR基因变异状态成为预后的重要预测因素，但在TALA+ENZA组中，无论有没有HRR基因缺陷，患者rPFS并没有显著差异。甚至在TALA+ENZA的联合治疗组中，HRR缺陷患者的rPFS有超越PBO+ENZA治疗组中HRR未缺陷患者的趋势，这亦在一定程度上表明了他拉唑帕利与恩扎卢胺协同增效作用。 AR和PARP的协同抑制诱导合成致死为联合用药一线治疗mCRPC开启了新的局面，也期待未来TALAPRO-2研究更长期随访的总生存期的数据公布，进一步证明其对患者的长期获益优势，造福广大的晚期前列腺癌患者。 张爱莉 教授 医学博士, 博士研究生导师，泌尿外科教授, 主任医师 河北医科大学第四医院东院副院长 中国抗癌协会男性生殖系统肿瘤专委会常委 中国临床肿瘤学会前列腺癌专委会常委、尿路上皮癌专委会常委、肾癌专委会委员 中国初级卫生保健基金会泌尿外科专委会常委 中国医师协会泌尿外科医师分会委员 河北省肿瘤防治联合会副主席兼秘书长 河北省抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专委会主任委员 河北省肿瘤防治联合会泌尿肿瘤专委会主任委员 河北省临床肿瘤学会肾癌专委会主任委员 河北省医师协会泌尿外科医师分会候任主任委员 河北省医学会泌尿外科学分会副主任委员 河北省医学会肿瘤学分会泌尿肿瘤学组组长 石家庄市医学会泌尿外科专委会主任委员 《河北医药》《现代中西医结合杂志》《肿瘤综合治疗电子杂志》编委 《JCO中文版泌尿男生殖系肿瘤专刊》编委
TALAPRO-2研究mCRPC患者他拉唑帕利联合恩扎卢胺的暴露量-安全相关性分析[3]
他拉唑帕利联合恩扎卢胺在TALAPRO-2研究中对mCRPC患者的暴露量-疗效相关性分析[4]
（来源：《肿瘤瞭望》编辑部）
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